*仅供医学专业人士阅读参考

细胞死亡 ，细胞细胞细胞新是指定生物体的重要生理过程 。除了正常细胞的死路生生老病死，死亡程序也会及时清除掉癌细胞、科学抗癌抗衰抗感被感染的家开焦亡细胞等有害细胞，保护机体正常运行
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细胞凋亡（apoptosis）可能是稳定望诞我们最熟悉的细胞死亡程序，近几年来，诱导细胞焦亡（pyroptosis）也颇受关注。染方细胞焦亡也被称为炎症性细胞死亡，细胞细胞细胞新由这个称呼就能看出，指定细胞焦亡涉及更多免疫刺激，死路生白小姐三肖三码必中一期并带来更强的科学抗癌抗衰抗感细胞杀伤。

有研究发现，家开焦亡在15%的发可法全法少数细胞中诱导细胞焦亡，就足以增强抗肿瘤免疫以清除整个肿瘤；细胞焦亡相关成孔蛋白GSDM家族表达 ，与癌症患者的生存率呈正相关。不过话说回来 ，过度的细胞焦亡同样会触发病理性炎症，并不是好事。

如果我们能够自如地控制细胞焦亡的发生，那就好了 。

这个设想
，7777788888王中王中王合成生物学将带它走进现实。

今日，加州理工大学团队在《细胞》杂志发文 ，研究者们利用合成生物学开发了可诱导特定细胞凋亡/焦亡的蛋白质回路synpoptosis ，可在不同环境中有条件地激活或抑制靶细胞的细胞凋亡和焦亡 ，还可以此为基础设计杀伤性细胞 。

synpoptosis不仅可用于杀死癌细胞，衰老细胞
、纤维化细胞、自靶向免疫细胞、受感染的宿主细胞等有害细胞都可以成为synpoptosis的靶细胞
，这也意味着它有无穷的发展潜力。

论文题图

想要干掉细胞，其实不难 ，但对于死法，细胞很有“自己的想法”。

例如，当细胞毒性淋巴细胞将颗粒酶递送到靶细胞时 ，缺乏GSDM的靶细胞会发生细胞凋亡 ，而表达GSDM的靶细胞则会焦亡。也就是说，死亡诱导剂是决定不了细胞以什么方式去世的 。

研究者比对了凋亡和焦亡过程，发现蛋白酶是个很好的着手点 
。凋亡过程中，半胱天冬酶（caspases）会激活促凋亡因子，焦亡中，半胱天冬酶也会裂解GSDM以形成焦亡孔。而且本来合成生物学就很擅长利用蛋白酶搞事，这不是正好吗。

研究者选择的是对caspase-3有修饰能力的烟草蚀刻病毒蛋白酶（TEVP） 。研究者设计了增添活性基团的caspase-3变体 ，使其在基团不被TEVP切割的情况下活性显著降低，通过TEVP有否实现了对细胞凋亡的控制。

同理，研究者设计了GSDM变体控制细胞焦亡。

Annexin高表示细胞凋亡；Sytox高表示细胞焦亡

当然 ，单纯让细胞凋亡或焦亡不是我们的目的，让想凋亡的细胞焦亡 ，让想焦亡的细胞凋亡才算完成控制。

有趣的是，在同时表达TEVP激活的caspase-3变体和GSDM变体的情况下，细胞会从凋亡转向焦亡，看起来选择死法这事儿上GSDM更胜一筹。

给细胞添加caspase-3天然底物GSDME ，GSDME本身不会诱导细胞死亡，但会被TEVP激活的caspase-3变体激活，将细胞引向焦亡。

GSDME一步将凋亡变焦亡

通过抑制剂调节GSDME活性，研究者实现了细胞凋亡和细胞焦亡的平衡 。端水还得靠滴定啊。

滴定抑制剂调节细胞凋亡和焦亡比例

不用说 ，回路的开关研究者们也做了，不过这段没有提及应用的具体条件，就是做了一下与或非门 ，咱们看个图速速跳过 。

启动回路的组合条件设计

那么如何寻找靶细胞呢 ？

研究者选择的实验目标是Ras癌基因。他们将TEVP的非活性N端和C端分别设计与Ras融合
，当活性Ras存在的时候 ，TEVP的两个半边就能重聚成有修饰功能的TEVP ，完成下游一系列操作。

从实验结果来看，预期还是达成得蛮好 
。

可识别表达活性HRas-G12V的HEK（RasGC）

最后，研究者尝试利用细胞递送synpoptosis，使用工程化的发送细胞释放含有synpoptosis的病毒样颗粒（VLP）。为了不让发送细胞先死于synpoptosis，研究者将回路拆分成两个部分分别发送，给组件添加膜定位序列则能够提升组件之间的拼接效率
。

这可以用于生产装载synpoptosis的职业细胞杀手。

细胞递送的思路

不过这项研究还是比较基础的
，仅能控制凋亡和焦亡两种细胞死亡方式，实验也都在永生细胞系中进行，天然细胞环境中是否能正常生效还未可知。本项研究也仅限于哺乳动物细胞 ，如果能用于细菌或真菌 ，指不定也可以开发新型抗生素啊。

参考资料 ：

[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00347-7

本文作者丨代丝雨

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